آموزش دامپزشکی · تفسیر آزمایشهای آزمایشگاهی
آنزیمهای کبدی؛ چه میگویند و چه چیزی را نمیگویند؟
یک راهنمای کامل و قدمبهقدم برای دانشجویانی که میخواهند ALT، AST، ALP و GGT را نه بهصورت حفظی، بلکه با درک منطق فیزیولوژیک آنها یاد بگیرند.
پیش از شروع: اگر تازه وارد دنیای تفسیر بیوشیمی کبدی شدهاید، نگران واژههای تخصصی نباشید. در طول این نوشته، هر جا مفهومی پایهای مطرح شود (مثل «سیتوزول چیست؟» یا «نیمهعمر یعنی چه؟») یک جعبهی آبیرنگ با عنوان «سادهاش کنیم» آن را برایتان باز میکند. متن اصلی انگلیسی هر پاراگراف هم بالای ترجمهاش آمده تا بتوانید اصطلاحات را در دو زبان مقایسه کنید.
مروری کلی بر آنزیمها
ترجمهی تخصصی آنزیمها در تمام سلولهای بدن واکنشهای بیوشیمیایی را کاتالیز میکنند. اختصاصیت سوبسترای هر آنزیم مبنایی است که برای شناسایی و سنجش کمّی فعالیت آن به کار میرود. برای اینکه یک آنزیم بهعنوان نشانگر بالینی معنادار بیماری مطرح شود، باید بین تغییرات غلظت آن در گردش خون و تغییرات بافت هدف، همبستگی وجود داشته باشد. از آنجا که عوامل متعددی بر فعالیت آنزیمی چه در محیط بدن (in vivo) و چه در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) اثر میگذارند (pH، دما، غلظت نمک یا پروتئین، قدرت یونی، غلظت کوفاکتور، و مهارکنندهها)، تفسیر نتایج مستلزم استفاده از روشهای سنجش دقیق است. برای سنجش آنزیمها از نمونهی سرم یا پلاسمای هپارینه استفاده میشود. سیترات، کاتیونهای دو ظرفیتی را کمپلکس میکند و EDTA فعالیت تقریباً تمام آنزیمها را مهار میسازد؛ بنابراین هیچکدام از این دو ماده نباید برای آنالیز آنزیمی به کار روند.
سادهاش کنیم
یک آنزیم مثل یک «کارگر شیمیایی» درون سلول است؛ فقط یک واکنش خاص را خیلی سریع انجام میدهد. وقتی سلولهای کبد آسیب میبینند یا غشایشان پاره میشود، این کارگرها از داخل سلول به داخل خون میریزند. به همین دلیل، وقتی در آزمایش خون سطح این آنزیمها بالا میرود، نشانهی این است که «اتفاقی» برای سلولهای کبد افتاده — نه اینکه لزوماً بدانیم دقیقاً چه اتفاقی. کوفاکتور هم یعنی یک مولکول کمکی که آنزیم بدون آن نمیتواند کارش را انجام دهد؛ درست مثل باتری برای یک وسیلهی الکترونیکی.چهار آنزیم اصلی که باید بشناسید
اگرچه آنزیمهای کبدی متعددی وجود دارند، تنها ۴ آنزیم بهطور معمول بهعنوان نشانگر زیستی بیماریهای کبدی-صفراوی در سگ و گربه کاربرد دارند: آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالین فسفاتاز (ALP)، و گاما-گلوتامیل ترانسفراز یا ترانسپپتیداز (GGT/GGTP). غلظت گردشی این آنزیمها نسبتاً پایدار است و در پی آسیب غشایی—چه برگشتپذیر و چه غیرقابلبرگشت (مرگ سلولی)—افزایش مییابد. این افزایش میتواند ناشی از افزایش نرخ سنتز (رونویسی و ترجمه)، تکثیر سلولی (نئوپلازی یا هیپرپلازی؛ مثلاً مجرای صفراوی)، کاهش کلیرانس، یا—هرچند تاکنون در طب دامپزشکی گزارش نشده—تشکیل کمپلکسهای آنزیم-اتوآنتیبادی (ماکروآنزیمها) باشد که نیمهعمر آنزیم را طولانیتر میکنند.
لاکتات دهیدروژناز (LDH)، که در سایر گونهها متداول است، یک اکسیدوردوکتاز است که تبدیل لاکتات به پیروات را کاتالیز میکند. این آنزیم در سیتوپلاسم تمام سلولها حضور دارد و در سگ و گربه ارزش تشخیصی چندانی بهعنوان نشانگر بیماری کبدی ندارد.
سادهاش کنیم
نکتهی مهم دربارهی LDH: چون این آنزیم در همهی سلولهای بدن (نه فقط کبد) وجود دارد، بالا رفتنش میتواند از خیلی جاهای دیگر بدن باشد؛ پس نمیتوانیم مطمئن باشیم مشکل از کبد است. به همین دلیل آن را جزو «۴ آنزیم اصلی کبدی» حساب نمیکنند.این آنزیمها چه میگویند و چه چیزی نمیگویند
ترجمهی تخصصی سنجش فعالیت آنزیمهای کبدی سرمی به شناسایی، افتراق و پایش بیماری کبدی کمک میکند. این آنزیمها بر اساس محل زیرسلولی و نحوهی پاسخ به آسیب سلول کبدی، بهطور کلی به دو دسته تقسیم میشوند: «آنزیمهای نشتی سلول کبدی» (ALT و AST) و «آنزیمهای کلستاتیک» (ALP و GGT)؛ با این حال، هیچیک از آنها معیار سنجش عملکرد کبد نیستند. ALT و AST عمدتاً در سیتوزول قرار دارند، هرچند ایزوآنزیم میتوکندریایی AST نیز در گربه و سگ وجود دارد. آنزیمهای سیتوزولی نخستین آنزیمهایی هستند که به فضای پریسینوزوئیدی نشت کرده و در پی نکروآماس کبدی (که غشای پلاسمایی را تخریب میکند) وارد گردش خون سیستمیک میشوند. ALP و GGT با غشای کاناليکولار هپاتوسیت و، در مورد GGT، با کلانژیوسیتها مرتبط هستند. این آنزیمها در پی حلشدن غشا توسط اسیدهای صفراوی یا برش دامنهی اتصالدهنده به غشا (در مورد GGT) طی آسیب کلستاتیک آزاد میشوند.
سادهاش کنیم
کل این پاراگراف را میتوان در یک جمله خلاصه کرد: محل قرارگیری آنزیم در سلول، تعیین میکند چرا و چطور بالا میرود. آنزیمهایی که «شناور» داخل سلولاند (ALT و AST) وقتی سلول پاره یا آسیب میبیند بیرون میریزند — به همین دلیل «نشتی» نامیده میشوند. اما آنزیمهایی که به دیواره یا غشای کانالهای صفراوی چسبیدهاند (ALP و GGT) وقتی جریان صفرا مسدود شود (کلستاز) از آن غشا کنده و وارد خون میشوند.ALT (سیتوزول)
ASTc — ایزوآنزیم سیتوزولی AST
ASTm — ایزوآنزیم میتوکندریایی AST
میکروزوم (محل GGT)
ALP و GGT (غشای کاناليکولار)
شکل ۶۵.۱ (بازسازیشده) — جایگیری آنزیمهای کبدی درون سلول. ALT و ایزوآنزیم سیتوزولی AST (ASTc) در سیتوزول پخشاند و با اولین آسیب غشایی نشت میکنند. ایزوآنزیم میتوکندریایی AST (ASTm) داخل میتوکندری محبوس است. ALP در غشای کاناليکولار قرار دارد و GGT هم در همین غشا و هم در میکروزومها (شبکهی آندوپلاسمی صاف) یافت میشود، جایی که میتواند توسط داروها «القا» شود.
ترجمهی تخصصی اگرچه افزایش فعالیت آنزیمهای کبدی معمولاً در آزمایشهای غربالگری بیوشیمیایی مشخص میشود، این افزایش بهتنهایی نمیتواند وجود بیماری زمینهای کبدی را قطعی سازد. هیچیک از آنزیمهای یادشده کاملاً اختصاصی کبد نیستند و ایزوآنزیمهایی برای آنها وجود دارد. علاوه بر این، پدیدهی القای آنزیمی کبدی میتواند بدون هیچ شاهد بافتشناختی از ضایعهی کبدی، افزایش قابلتوجهی در سطح این آنزیمها ایجاد کند. ایزوآنزیمها (یا «ایزوزایمها») واکنش یکسانی را کاتالیز میکنند اما توالی اسید آمینهی متفاوت (مانند ALT)، ترکیب زیرواحدی متفاوت (مانند LDH)، یا اصلاحات پس از ترجمه یا ساختار پروتئینی منحصربهفرد (بهترتیب ALP و AST) دارند. آنزیمهایی که توسط پروتئازهای سرمی به شکلهای اندکی متفاوت تبدیل میشوند «ایزوفرم» نامیده میشوند. برای مثال، ایزوآنزیم رودهای ALP ساختار پروتئینی متفاوتی نسبت به ایزوآنزیمهای غیراختصاصی بافتی کلیه، کبد و استخوان دارد؛ درحالیکه این سه، توالی اسید آمینهی یکسان اما ترکیب کربوهیدراتی متفاوتی دارند.
ترجمهی تخصصی فعالیت آنزیمهای سرمی نشاندهندهی فرایندهای پاتولوژیک هستند، نه بیماریهای خاص. هرگونه ناهنجاری باید در بستر مشخصات دام (سن، نژاد، جنس)، سابقهی بیماری، معاینهی فیزیکی، مواجهه با مواد هپاتوتوکسیک یا عوامل عفونی، و بیماریهای همراه تفسیر شود. پایش متوالی فعالیت آنزیمی برای ترسیم روند بیماری ضروری است؛ با توجه به مدتزمان افزایش (حاد یا مزمن)، ثبات آن (در حال افزایش، کاهش، یا نوسانی)، و الگوی آن (کلستاتیک، نکروآماسی، یا القایی). برای مثال، افزایش فعالیت آنزیمی پس از آسیب حاد کبدی ناشی از مواجهه با سم کبدی ممکن است بهسرعت به محدودهی مرجع بازگردد. اما مقادیر آنزیمی که بهتدریج افزایش مییابند یا نوسان دارند، میتوانند بازتابدهندهی بیماری نکروآماسی مزمن و/یا پیشرونده باشند. کاهش فعالیت آنزیمی معمولاً از نظر تشخیصی اهمیت چندانی ندارد.
سادهاش کنیم
این پاراگراف در واقع مهمترین «قانون طلایی» این فصل را میگوید: هیچوقت فقط به یک عدد آزمایش نگاه نکنید. باید بدانید این عدد چند بار تکرار آزمایش شده، آیا دارد بالا میرود یا پایین میآید، و کنار چه علائم بالینی دیگری قرار گرفته. یک عدد بالا در یک روز، خیلی کمتر از یک روند رو به افزایش در طول چند هفته اهمیت تشخیصی دارد.آنزیمهای نشتی: ALT و AST
ALT · AST — آنزیمهای داخل سلولی کبد
ترجمهی تخصصی ALT و AST انتقال گروه آلفا-آمینو از آلانین یا اسید آسپارتیک را به آلفا-کتوگلوتارات کاتالیز میکنند که بهترتیب منجر به تشکیل اسید گلوتامیک و پیروات یا اگزالواستات میشود. این دو آنزیم از اجزای اصلی چرخهی گلوکز-آلانین هستند. ALT و AST برای فعالیت خود به پیریدوکسال ۵ فسفات (P5P)، متابولیت فعال ویتامین B6، بهعنوان کوفاکتور نیاز دارند. آلانین با P5P واکنش داده و پیروات بههمراه پیریدوکسین تولید میکند. پیریدوکسین نیز با آلفا-کتوگلوتارات واکنش داده و گلوتامات و P5P بازتولیدشده را ایجاد میکند. در صورتی که غلظت سیستمیک ویتامین B6 به دلیل بیماری یا مصرف برخی داروها (سفالوسپورین، سیکلوسپورین، d-پنیسیلامین، و ایزونیازید) کاهش یابد، میتوان کاهش فعالیت ترانسآمینازها را مشاهده کرد. ALT و AST از طریق اندوسیتوز جذبی در هپاتوسیتهای سینوزوئیدی پاکسازی میشوند و نرخ کلیرانس آنها میتواند در بیماری شدید کبدی و در هیپوپرفیوژن سینوزوئیدی (ایسکمی، ناهنجاریهای عروقی پورتوسیستمیک) تغییر یابد.
سادهاش کنیم
اگر جزئیات بیوشیمیایی گیجکننده است، فقط این را به خاطر بسپارید: ALT و AST برای کار کردن به ویتامین B6 نیاز دارند. پس اگر بدنِ حیوان به هر دلیلی ویتامین B6 کم داشته باشد (مثلاً بهخاطر یک داروی خاص)، حتی اگر سلول کبدی هم آسیب دیده باشد، ممکن است عدد آزمایش آنزیم بهاندازهی واقعی بالا نرود — چون خودِ آنزیم نمیتواند خوب کار کند.ترجمهی تخصصی ALT و AST ظرف ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از آسیب حاد سلول کبدی افزایش مییابند، که این افزایش در موارد نکروز بارزتر است. اگرچه بین میزان افزایش آمینوترانسفراز و تعداد هپاتوسیتهای آسیبدیده همبستگی مستقیم وجود دارد (خفیف: کمتر از ۵ برابر حد بالای محدودهی مرجع؛ متوسط: ۵ تا ۱۰ برابر؛ شدید: بیش از ۱۰ برابر)، این اطلاعات بهتنهایی جنبهی پیشآگهی ندارد. در عوض، پایش همزمان فعالیت آنزیمی سرمی، آلبومین، کلسترول، عوامل انعقادی، و غلظت بیلیروبین ضروری است. بهطور کلی، پس از آسیب حاد کبدی، فعالیت ترانسآمینازها بهسرعت افزایش مییابد، ظرف ۲ تا ۳ روز شروع به کاهش میکند، و طی ۲ تا ۳ هفته به حالت طبیعی بازمیگردد. نوسان (افزایش و کاهش متناوب) مقادیر ترانسآمیناز در شرایط التهابی مزمن دیده میشود. کاهش فعالیت آنزیم کبدی در سگ یا گربهی مبتلا به بیماری مزمن کبدی میتواند یا نشاندهندهی بهبود روند بیماری باشد و یا برعکس، ناشی از کاهش تعداد هپاتوسیتهای باقیمانده.
ALT — آلانین آمینوترانسفراز
ترجمهی تخصصی اگرچه ALT در سگ و گربه بهعنوان آنزیمی «اختصاصی کبد» شناخته میشود، مقادیر کمتری از آن نیز در قلب، کلیه، و عضلهی اسکلتی وجود دارد. سگها، و احتمالاً گربهها، دارای دو ایزوآنزیم هستند: ALT1 در کبد و عضلهی اسکلتی، و ALT2 در عضلهی اسکلتی. نیمهعمر ALT در سگ ۴۰ تا ۶۰ ساعت و در گربه حدود ۳ تا ۴ ساعت است. افزایش خفیف تا متوسط این آنزیم را میتوان در هپاتوپاتی واکوئولار، ناهنجاریهای عروقی پورتوسیستمیک، و احتقان غیرفعال کبدی مشاهده کرد. در سگ، اگرچه رونویسی ژن ALT میتواند توسط گلوکوکورتیکوئیدها القا شود، هپاتوسیتهای کشتشدهی سگ که با گلوکوکورتیکوئید تیمار شدهاند افزایش معناداری در تولید ALT نشان نمیدهند.
سادهاش کنیم
نیمهعمر یعنی چه؟ یعنی زمانی که طول میکشد تا نصف مقدار یک ماده از خون پاک شود. نیمهعمر کوتاهتر ALT در گربه (۳ تا ۴ ساعت در برابر ۴۰ تا ۶۰ ساعت در سگ) یعنی اگر آسیب کبدی در گربه متوقف شود، سطح ALT خیلی سریعتر از سگ به حالت طبیعی برمیگردد. به همین دلیل، توالی و فاصلهی زمانی آزمایشها در گربه باید متفاوت از سگ در نظر گرفته شود.ترجمهی تخصصی در گربه، افزایش ALT میتواند ثانویه به همولیز، پرکاری تیروئید، یا رابدومیولیز حاد ناشی از کمبود دیستروفین رخ دهد. دیستروفی عضلانی در سگ باعث افزایشهای متغیر ALT میشود. افزایش فعالیت ALT سرمی در سگ بالاترین حساسیت (۸۰ تا ۱۰۰ درصد) را برای نکروز کبدی و نارسایی کبدی دارد، اما حساسیت کمتری (۴۵ تا ۸۰ درصد) در هپاتیت، سیروز، هپاتوپاتی واکوئولار، احتقان غیرفعال کبدی، یا ناهنجاریهای عروقی پورتوسیستمیک دارد.
ترجمهی تخصصی در گربه، ALT حساسیت ۸۰ تا ۱۰۰ درصدی برای انسداد خارجکبدی مجرای صفراوی و کلانژیت/کلانژیوهپاتیت دارد. ALT قادر به افتراق انواع بیماری کبدی نیست، اما دقت تشخیصی آن هنگام استفاده در جمعیتهای سگی با هپاتیت مشکوک افزایش مییابد. بیشترین افزایشهای ALT در بیماریهای نکروآماسی دیده میشود. آسیب حاد نکروآماسی کبدی میتواند در پی مصرف دارو، بلع سموم (فلزات سنگین، سم آمانیتا، سیکادها، زایلیتول)، یا بیماری عفونی/التهابی (لپتوسپیروز، توکسوپلاسموز، هپاتوپاتی مرتبط با مس، بیماری خودایمنی) رخ دهد. لازم به ذکر است که همهی موارد نکروز کبدی به افزایش فعالیت ترانسآمیناز منجر نمیشوند. آفلاتوکسین B1 سنتز کبدی ALT و AST را مهار میکند؛ بنابراین این ترانسآمینازها را نمیتوان پس از مسمومیت با آفلاتوکسین بهعنوان نشانگر بیماری کبدی استفاده کرد.
AST — آسپارتات آمینوترانسفراز
ترجمهی تخصصی بیشترین غلظت AST در عضلهی اسکلتی، میوسیتهای قلبی، و کلیهها یافت میشود. این آنزیم در مغز، رودهی کوچک، طحال، کبد، و گلبولهای قرمز نیز حضور دارد. در صورت افزایش همزمان غلظت کراتین کیناز (CK)، میتوان ایزوآنزیم عضلانی را بهعنوان منشأ افزایش فعالیت AST در نظر گرفت؛ با این حال، در میوپاتی مزمن، نیمهعمر کوتاهتر CK ممکن است امکان افتراق را از بین ببرد. AST در دو جایگاه زیرسلولی هپاتوسیت قرار دارد: سیتوزول (۸۰ درصد) و میتوکندری (۲۰ درصد). AST سیتوزولی از نظر طب دامپزشکی اهمیت بیشتری دارد. نیمهعمر آن در سگ ۲۲ ساعت یا بیشتر و در گربه حدود ۷۷ دقیقه تخمین زده میشود.
ترجمهی تخصصی از آنجا که AST یک آنزیم محلول سیتوزولی کبدی است، فعالیت آن در سرم معمولاً همسو با ALT تغییر میکند. با این حال، AST مولکول کوچکتری است و پس از تخریب غشای پلاسمایی سریعتر به گردش خون سینوزوئیدی نفوذ میکند. همچنین به دلیل نیمهعمر کوتاهتر، ممکن است زودتر از ALT به حالت پایه بازگردد. در گربه، AST شاخص حساستری برای آسیب سلول کبدی است، بهویژه در نکروز کبدی، کلانژیوهپاتیت، بیماریهای میلوپرولیفراتیو، لنفوم انفیلتراتیو، و انسداد مزمن مجرای صفراوی.
سادهاش کنیم
یک نکتهی کاربردی برای پروندههای بالینی: اگر ALT و AST هر دو بالا هستند و CK (آنزیم عضلانی) هم بالاست، احتمالاً بخشی از افزایش AST از عضله میآید نه کبد — چون AST در عضله هم فراوان است، اما ALT اختصاصیت بیشتری به کبد دارد.| دستهی بیماری | علل افزایش آنزیم |
|---|---|
| قلبیعروقی | احتقان، افت فشار خون، ایسکمی |
| اندوکرینوپاتی | بیماری آدرنال (کورتیزول/استروئید جنسی)، دیابت ملیتوس، پرکاری تیروئید گربه، کمکاری تیروئید سگ |
| گوارشی | اسهال، یبوست/ابستیپاسیون، ولوولوس اتساعی معده، پانکراتیت |
| عفونی | آبسه، بیماری ریکتزیایی، پیلونفریت، پیومترا/پروستاتیت، سپتیسمی، بیماری ویروسی (پاروویروس، کروناویروس، بیماری تنفسی گربهسانان) |
| متفرقه | فعالیت بدنی شدید، تروما، میوپاتی، کمخونی شدید، هایپرترمی بدخیم |
| نئوپلازی | استخوان، پستان، متاستاتیک |
| استخوانی | رشد، بیماری متابولیک استخوان، استئومیلیت |
آنزیمهای کلستاتیک: ALP و GGT
ALP · GGT — آنزیمهای غشای کاناليکولار
ALP — آلکالین فسفاتاز سرم
ترجمهی تخصصی ALP یک گلیکوپروتئین متصل به غشا است که استرهای فسفات را در pH قلیایی هیدرولیز میکند. در سگ و گربه، ALP در سلولهای قشر کلیه، جفت، روده، استخوان، و کبد وجود دارد. دو ایزوآنزیم ALP شناسایی شدهاند: ایزوآنزیم رودهای و ایزوآنزیم غیراختصاصی بافتی. ایزوفرمهای کبدی، استخوانی، و کلیوی همگی از جایگاه ژنی غیراختصاصی بافتی رونویسی میشوند و گلیکوزیلاسیون افتراقی محصول ژنی، ایزوفرمهای اختصاصی هر بافت را ایجاد میکند. در سگ، ALP القاشده توسط گلوکوکورتیکوئید (G-ALP) محصول ژن ALP رودهای است که در هپاتوسیتها و اپیتلیوم صفراوی بیان میشود. رونویسی G-ALP تقریباً ۱۰ روز پس از شروع تجویز استروئید اگزوژن با تأخیر آغاز میشود و میتواند با ادامهی درمان همچنان افزایش یابد.
سادهاش کنیم
این پاراگراف کمی سنگین است، پس بیایید سادهاش کنیم: ALP در واقع «یک ژن، چند لباس مختلف» است. بسته به اینکه در کدام بافت (کبد، استخوان، کلیه، روده) ساخته شود، یک «قند» متفاوت به آن اضافه میشود که مثل برچسب، منشأ آن را مشخص میکند. یکی از این نسخهها (G-ALP) وقتی زیاد ساخته میشود که سگ کورتیزون یا داروهای شبیه آن مصرف کند — و همین موضوع باعث سردرگمی زیادی در تفسیر آزمایش ALP سگ میشود.ترجمهی تخصصی سگ از این نظر منحصربهفرد است که دو ایزوآنزیم ALP غشای کاناليکولار کبدی را بیان میکند. ایزوآنزیم کبدی (L-ALP) نیز توسط گلوکوکورتیکوئیدها القا میشود و نخستین ایزوآنزیمی است که بهصورت سرولوژیک قابلشناسایی است. اگرچه رونویسی L-ALP پس از حدود ۱۰ روز درمان با پردنیزولون به سطح ثابتی میرسد، ترجمهی آنزیم همچنان ادامه مییابد و همین امر افتراق بین این دو ایزوآنزیم را از نظر عملی بیاهمیت میسازد. پدیدهی القای ALP محدود به گلوکوکورتیکوئیدها نیست؛ فعالیت G-ALP همچنین با التهاب، بیماریهای مزمن، و داروهای ضدتشنج نیز مرتبط است.
ترجمهی تخصصی نیمهعمر ایزوآنزیمهای L-ALP و G-ALP در سگ ۲ تا ۳ روز است. نیمهعمر ایزوآنزیمهای جفتی، کلیوی، و رودهای در سگ کمتر از ۶ دقیقه است. نیمهعمر L-ALP گربه کوتاه است (۶ ساعت)، در حالی که نیمهعمر ALP رودهای گربه کمتر از ۲ دقیقه است. L-ALP، G-ALP، و ایزوآنزیم استخوانی (B-ALP) سه ایزوزایم اصلی در سگ هستند. گربهها فاقد بیان G-ALP هستند. B-ALP در سگها و گربههای در حال رشد تا سن ۷ ماهگی وجود دارد. این ایزوآنزیم همچنین در هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویهی کلیوی، تومورهای استخوانی (شاخص پیشآگهی منفی برای استئوسارکوم)، کارسینومای پستان، استئومیلیت، و پرکاری تیروئید گربهسانان دیده میشود؛ در مورد اخیر، بخشی از این افزایش ناشی از تحریک فعالیت استئوبلاستیک توسط هورمونهای T3 و T4 است.
سادهاش کنیم
نکتهی خیلی کاربردی: در تولهسگ یا بچهگربههای در حال رشد، ALP بالا لزوماً نگرانکننده نیست — چون استخوان در حال رشد بهطور طبیعی مقدار زیادی B-ALP تولید میکند. این یکی از رایجترین اشتباهات دانشجویان تازهکار در تفسیر آزمایش است.ترجمهی تخصصی افزایش فعالیت ALP سرمی یکی از شایعترین ناهنجاریهای بیوشیمیایی در سگ است. ALP حساسیت بالا اما اختصاصیت پایینی برای بیماری کبدی-صفراوی دارد. در صورت مشاهدهی همزمان افزایش GGT، احتمال اینکه افزایش ALP ناشی از بیماری کبدی باشد—هم در سگ و هم در گربه—بیشتر است. فعالیت ALP سرمی در سگ میتواند در پی آسیب نکروآماسی یا کلستاتیک، و همچنین نئوپلازی اولیه یا متاستاتیک افزایش یابد. میزان فعالیت ALP در افتراق بین کلستاز داخلکبدی و خارجکبدی کمککننده نبوده است. سنتز این آنزیم میتواند القا شود، یا آنزیم میتواند از طریق حلشدن با اسیدهای صفراوی از کاناليکولهای کبدی آزاد شود.
ترجمهی تخصصی هپاتوپاتی واکوئولار همراه با افزایش خفیف تا شدید فعالیت ALP و تجمع گلیکوژن سیتوزولی، مدتها بهعنوان تظاهری خوشخیم ناشی از هورمونهای استروئیدزا و طیف وسیعی از بیماریهای غیرآدرنال شناخته میشد. این احتمال مطرح شده که تجمع بیشازحد گلیکوژن میتواند پاتولوژیک شود، اما این موضوع بعید است نگرانی بالینی جدی ایجاد کند. هایپرفسفاتازمی مرتبط با نژاد (G-ALP) در نژاد اسکاتیش تریر وجود دارد و با کلستاز ناشی از هپاتوپاتی واکوئولار پیشرونده، اختلال عملکرد آدرنال، و کارسینومای سلول کبدی همبستگی نشان داده است.
ترجمهی تخصصی افزایش فعالیت ALP سرمی در گربه اختصاصیت کمتری دارد اما همچنان از نظر بالینی حائز اهمیت است. این موضوع بهویژه در لیپیدوز کبدی گربهسانان اهمیت دارد، جایی که افزایش ALP معمولاً بر افزایش سایر آنزیمهای کبدی غالب است، مگر در گربههایی که کلانژیت/کلانژیوهپاتیت زمینهای دارند. تورم سلول کبدی، تغییر در تبادل اسمزی، و کلستاز ناشی از تورم سلولی احتمالاً عامل افزایش بارز ALP در لیپیدوز کبدی گربهسانان هستند. در گربه، افزایش فعالیت ALP با آسیب صفراوی داخلکبدی و خارجکبدی ناشی از کلستاز و هیپرپلازی مجرای صفراوی رخ میدهد. افزایش ALP سرمی در گربه معمولاً ناشی از درمان با داروهای ضدتشنج یا گلوکوکورتیکوئید نیست.
سادهاش کنیم
یک تفاوت خیلی مهم بین سگ و گربه: در سگ، «القای دارویی» (مثل کورتیزون) یکی از رایجترین دلایل بالا رفتن ALP است و میتواند گمراهکننده باشد. اما در گربه این پدیده تقریباً وجود ندارد؛ پس اگر ALP یک گربه بالا باشد، باید جدیتر گرفته شود و معمولاً بهسمت مشکل واقعی صفراوی یا کبدی (مثل لیپیدوز کبدی) اشاره دارد.GGT — گاما-گلوتامیل ترانسفراز یا ترانسپپتیداز
GGT انتقال گروه گاما-گلوتامیل از گلوتاتیون (GSH) به یک پذیرنده را کاتالیز کرده و گلوتامات تولید میکند. این آنزیم انتقال اسیدهای آمینه از عرض غشای سلولی را تنظیم میکند و برای مسیر ردوکس سلولی حیاتی است. GGT در غشای سلولهای کلیه، پانکراس، اپیتلیوم صفراوی، هپاتوسیتها (ناحیهی ۱، پریپورتال)، روده، طحال، قلب، ریه، عضلهی اسکلتی، و گلبولهای قرمز یافت میشود.
در سگ، بیشترین غلظت بافتی GGT در توبولهای پروگزیمال کلیه و پانکراس یافت میشود؛ با این حال، به دلیل موقعیت اپیتلیالی آن در این بافتها، آنزیم عمدتاً به داخل ادرار یا مجرای پانکراس دفع میشود تا وارد گردش خون. القای میکروزومی این آنزیم در سگهای تحت درمان با گلوکوکورتیکوئید مشاهده شده، اما این پدیده در هپاتوسیتهای کشتدادهشده تکرار نشده و در گربه نیز شناسایی نشده است. افزایشهای خفیف را میتوان با تجویز فنوباربیتال دید که در صورت بروز هپاتوتوکسیسیته تشدید میشود. سرطانزایی کبدی-صفراوی یا پانکراسی بهطور متوسط فعالیت GGT را افزایش میدهد. تولهسگهای نوزاد در ۱ تا ۳ روز نخست زندگی، ثانویه به دریافت کلوستروم، افزایش قابلتوجهی در فعالیت GGT نشان میدهند، در حالی که در بچهگربهها تنها افزایش جزئی مشاهده میشود.
افزایش بیان GGT در شرایط استرس اکسیداتیو نیز رخ میدهد. GGT یک آنزیم کلستاتیک کبدی است و فعالیت آن زمانی افزایش مییابد که از لنگرگاه خود در غشای پلاسمایی، توسط حلشدن با اسید صفراوی جدا شود. GGT در سگ نشانگر حساسی برای بیماری کبدی نیست (حساسیت ۴۰ درصد)، اما اختصاصیت بالاتری نسبت به ALP دارد. در گربه، حساسیت GGT (۵۵ درصد) از اختصاصیت ALP برای شناسایی بیماریهای التهابی پیشی میگیرد و فعالیت GGT بیشترین افزایش را در بیماریهای نکروآماسی مجاری پورتال، درخت صفراوی، و پانکراس نشان میدهد. GGT در نکروز کبدی سگ و گربه که نواحی ۲ و ۳ را درگیر میکند، تنها افزایش جزئی دارد. انسداد خارجکبدی مجرای صفراوی باعث افزایش متوسط تا شدید میشود که معمولاً در سگ بیشتر از گربه است. گزارش شده که گربههای مبتلا به بیماری کبدی نکروآماسی زمینهای همراه با انسداد مجرای صفراوی یا کلستاز، ممکن است افزایش نسبی بیشتری در GGT نسبت به ALP نشان دهند.
سادهاش کنیم
یک قانون کاربردی برای امتحان و کلینیک: ALP حساس اما غیراختصاصی است؛ GGT کمتر حساس اما اختصاصیتر است. وقتی هر دو با هم بالا باشند، اطمینان شما به وجود مشکل واقعی کبدی-صفراوی بیشتر میشود.جعبه ۶۵.۱ — داروهای هپاتوتوکسیک شایع در سگ و گربه
چرا این فهرست مهم است؟
قبل از تفسیر هر آزمایش آنزیم کبدی بالا، همیشه سابقهی دارویی حیوان را بررسی کنید. داروهای زیر از شایعترین علل هپاتوتوکسیسیتهی دارویی در سگ و گربه هستند (فصلهای ۱۳۴ و ۲۶۹).استامینوفن
آمیودارون
استروئیدهای آنابولیک
آزاتیوپرین
کارپروفن
سیکلوسپورین
دیازپام
دیاتیلکاربامازین / اکسیبندازول
فلوروکینولونها
گریزئوفولوین
هالوتان
ایتراکونازول
کتوکونازول
لوموستین (CCNU)
مبندازول
متیمازول
میبولرون
روغن پنیرویال
فنوباربیتال
سولفونامیدها
تتراسایکلینها
شکل ۶۵.۲ — الگوریتم بالینی پیگیری افزایش آنزیم کبدی
این نمودار اصلی کتاب یک الگوریتم چهاربخشی است که به شما میگوید بعد از دیدن آنزیم کبدی بالا، قدم بعدی چیست. برای درک بهتر، آن را به سه مسیر تصمیمگیری جدا تقسیم کردهایم — دقیقاً همان محتوای نمودار اصلی، اما به شکل بصری.
مسیر ۱ — رویکرد اولیه به آنزیم کبدی بالا
پرنوشی/پرادراری؟ بیاشتهایی؟ استفراغ؟ اسهال؟
↓
شمارش کامل خون + پروفایل بیوشیمیایی + آنالیز ادرار
↓
آنزیمهای کبدی سرم افزایش یافتهاند؟
↓
سابقهی مصرف کورتیکواستروئید (در سگ)؟
بله
قطع یا کاهش دوز دارو؛ پایش آنزیمهای سرمی؛ بررسی داروی جایگزین
خیر
علائم هیپرآدرنوکورتیسیسم؟
↓
بله
- تست سرکوب دگزامتازون با دوز پایین
- تست تحریک ACTH
- نسبت کورتیزول به کراتینین ادراری
خیر
تست عملکرد کبدی: آلبومین، بیلیروبین، اسیدهای صفراوی توتال سرم
↓
طبیعی
جستوجوی علت خارجکبدی: گوارشی (IBD، پانکراتیت) · اندوکرین (هیپرآدرنوکورتیسیسم، دیابت) · عروقی (کمخونی همولیتیک ایمنی، احتقان غیرفعال) · پارانئوپلاستیک · عفونت سیستمیک
غیرطبیعی
سونوگرافی شکمی
مسیر ۲ — یرقان بافتی و هیپربیلیروبینمی
یرقان بافتی
↓
شمارش کامل خون + پروفایل بیوشیمیایی + آنالیز ادرار
↓
هیپربیلیروبینمی
هماتوکریت زیر ۲۰٪، اسفروسیت، آنیزوسیتوز، پلیکروماسی
بیماری همولیتیک — هیپربیلیروبینمی پیشکبدی
هماتوکریت طبیعی یا کمی پایین
سونوگرافی شکمی
↓
اتساع درخت صفراوی
هیپربیلیروبینمی پسکبدی
↓
علائم پانکراتیت حاد
مدیریت داخلی
بدون علائم پانکراتیت
جراحی
موکوسل کیسهی صفرا
جراحی
درخت صفراوی طبیعی
هیپربیلیروبینمی کبدی
↓
ارزیابی انعقاد: زمان پروترومبین، PTT، پروتئینهای ناشی از کمبود ویتامین K، شمارش پلاکت، زمان خونریزی مخاط دهانی
↓
طبیعی
بیوپسی کبدی
غیرطبیعی
تجویز ویتامین K تزریقی، ارزیابی مجدد انعقاد
↓
طبیعی
بیوپسی کبدی
غیرطبیعی
تزریق پلاسمای تازهی منجمد یا خون کامل، ارزیابی مجدد انعقاد، سپس بیوپسی کبدی
مایع آزاد شکمی
آبدومینوسنتز: صفرا
↓
ترمیم جراحی درخت صفراوی
مسیر ۳ — علائم عصبی-رفتاری و آنسفالوپاتی کبدی
علائم عصبی-رفتاری
↓
آمونیاک خون + پروفایل بیوشیمیایی
آمونیاک و پروفایل طبیعی
آنسفالوپاتی کبدی (HE) بعید است
هیپرآمونمی
با یا بدون: افزایش آنزیم کبدی · کاهش آلبومین · کاهش کلسترول · کاهش BUN
↓
آنسفالوپاتی کبدی محتمل است
↓
سونوگرافی شکمی
↓
بدون ناهنجاری
پیگیری تشخیصی بیشتر: نقص چرخهی اوره، اختلال بتا-اکسیداسیون میتوکندریایی، عفونت با باکتریهای اورهآزمثبت
شانتهای اکتسابی (متعدد)
هیپرتانسیون پورتال → بیماری پارانشیمی کبدی
بدون رگ شانت اما میکروهپاتیکا
آنژیوگرافی CT/MRI یا اسکن تکنسیوم رکتال
↓
سگ مسن — طبیعی
احتمال بیماری پارانشیمی اکتسابی
سگ جوان با نژاد مستعد — غیرطبیعی
هیپوپلازی اولیهی ورید پورت → مدیریت داخلی
ناهنجاری منفرد پورتوسیستمیک
مدیریت داخلی یا تعدیل جراحی شانت / کاوش شکمی با یا بدون بستن شانت و بیوپسی کبدی
جمعبندی
ناهنجاریهای آنزیمی کبدی (معمولاً به شکل افزایش) در عملکرد بالینی دامپزشکی شایع هستند. تفسیر این ناهنجاریها به رویکردی تکمیلی نیاز دارد که شامل بیلیروبین، اسیدهای صفراوی جفتی سرم، آمونیاک شریانی، و عوامل انعقادی است تا گام بعدی مشخص شود. روشهای تصویربرداری میتوانند علل غیرکبدی افزایش آنزیمی را رد کنند (رادیوگرافی قفسهی سینه و شکم) یا پیش از نمونهبرداری کبدی، شک به تشخیصی خاص را تقویت کنند (سونوگرافی شکم، الاستوگرافی موج برشی، یا سیتیاسکن). نشانگرهای زیستی خونی غیرآنزیمی بیماری کبدی که در طب انسانی معتبرسازی شدهاند، ممکن است دقت تشخیصی غیرتهاجمی را در طب دامپزشکی نیز ارتقا دهند.
