پاتوفیزیولوژی نارسایی قلبی (Heart Failure)
مقدمه و تعاریف بالینی
قلب دو عملکرد مکانیکی اساسی دارد که برای کارکرد سیستم گردش خون ضروری هستند. اولین عملکرد، پمپاژ خون به داخل آئورت و شریان‌های ریوی با نیروی کافی برای تامین نیازهای پرفیوژن (خون‌رسانی) بافت‌های متابولیزه‌کننده است. عملکرد دوم، دریافت خون از وریدهای سیستمیک و ریوی به گونه‌ای است که تخلیه مناسب بسترهای مویرگی سیستمیک و ریوی را تضمین کرده و توزیع مناسبی از حجم خون در گردش را حفظ کند. میانگین فشار شریانی در درخت شریانی سیستمیک در سگ‌ها و گربه‌های سالم تقریباً بین ۹۰ تا ۱۰۰ میلی‌متر جیوه است که توزیع مناسب خون را در میان بسترهای عروقی متعددِ این مدارِ با مقاومت بالا، تضمین می‌کند. در مقابل، میانگین فشار شریانی در مدار ریوی که مقاومت پایینی دارد، به طور متوسط حدود ۲۰ میلی‌متر جیوه است.
نارسایی قلبی (Cardiac failure) را می‌توان به عنوان یک وضعیت پاتوفیزیولوژیک تعریف کرد که در آن توانایی قلب برای پمپاژ یا دریافت خون دچار اختلال می‌شود و این اختلال به قدری شدید می‌شود که بر مکانیسم‌های جبرانی سیستم قلبی-عروقی غلبه می‌کند. بیماری قلبی (Heart disease) به وجود هرگونه یافته قلبی خارج از محدوده‌های پذیرفته‌شده طبیعی اطلاق می‌شود؛ از جمله وجود یک سوفل قلبی ناشی از هرگونه ضایعه ساختاری قلب، ریتم غیرطبیعی در الکتروکاردیوگرام (ECG)، یا کاهش قدرت انقباضی (Contractility) مشاهده شده در اکوکاردیوگرام. وجود یک بیماری قلبیِ قابل تشخیص لزوماً به این معنا نیست که نارسایی قلبی در حال حاضر وجود دارد یا در آینده به شکل یک مشکل بالینی بروز خواهد کرد. نارسایی قلبی زمانی رخ می‌دهد که عملکرد غیرطبیعی قلب منجر به احتباس سدیم و آب و افزایش فشارهای وریدی و مویرگی (نارسایی احتقانی قلب یا نارسایی پس‌رو/Backward failure) یا برون‌ده قلبی ناکافی (نارسایی قلبی با برون‌ده پایین یا نارسایی پیش‌رو/Forward failure) شود.
نارسایی قلبی می‌تواند ناشی از اختلال عملکردی میوکارد (عضله قلب)، دریچه‌های قلبی، پریکارد، یا در نتیجه افزایش مقاومت در برابر پمپاژ (تخلیه) خون باشد. نارسایی میوکارد به عنوان کاهش در قدرت انقباضی میوکارد تعریف می‌شود و مترادف با نارسایی قلبی نیست. اگرچه نارسایی میوکارد در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی شایع است، اما برخی از بیماران با وجود حفظ عملکرد میوکارد دچار نارسایی قلبی می‌شوند. نمونه‌های بارز شامل بیمارانی است که دچار ترومبوآمبولی وسیع ریوی، نارسایی حاد دریچه‌ای یا تامپوناد قلبی می‌شوند. برای پزشکان بالینی مفید است که به خاطر داشته باشند عملکرد طبیعی گردش خون به یکپارچگی عملکردی کلیِ قلب، بستر عروقی و خون (همراه با توده طبیعی گلبول‌های قرمز در گردش) وابسته است. علائم اختلال در گردش خون با بروز اختلالات جدی در هر یک از این اجزای این سیستمِ یکپارچه ظاهر می‌شود. بنابراین، اگرچه تمام بیماران مبتلا به نارسایی قلبی علائمی از اختلال در گردش خون را نشان می‌دهند، اما عکس این موضوع لزوماً صادق نیست.
پاتوژنز (بیماری‌زایی)
نارسایی قلبی یک اختلال پیشرونده است که با یک آسیب یا رویداد اولیه آغاز می‌شود که عملکرد میوسیت‌ها (سلول‌های عضلانی قلب) یا کل میوکارد را مختل می‌کند. از نظر بالینی، طبقه‌بندی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی بر اساس اصلی‌ترین یا واضح‌ترین پیامدهای عملکردی بیماری زمینه‌ای آن‌ها بسیار مفید است.
بر این اساس، برخی بیماران علائم نارسایی قلبی را عمدتاً به دلیل اختلال در پر شدن قلب ناشی از بیماری‌های محدودکننده پریکارد، تنگی دریچه‌های میترال و تریکوسپید، کور تری‌آتریاتوم (Cor triatriatum)، یا اختلالات اولیه میوکارد که کمپلیانس (پذیرش) بطنی را کاهش می‌دهند (از جمله کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک [HCM] و محدودکننده [RCM]) نشان می‌دهند. بیمارانی که به دلیل این بیماری‌ها دچار نارسایی قلبی می‌شوند، معمولاً به درستی به عنوان مبتلایان به «نارسایی دیاستولیک قلبی» توصیف می‌شوند که ناشی از اثر اولیه کاهش پر شدن دیاستولیک است. مفهوم کمپلیانس بطنی به بهترین شکل با نمایش گرافیکی رابطه فشار-حجمِ پایان-دیاستولیک بطن توضیح داده می‌شود که شیب آن، میزان کمپلیانس را در هر سطح مشخصی از پیش‌بار (Preload) تعریف می‌کند. قابلیت اتساع (Distensibility) ارتباط نزدیکی با کمپلیانس دارد و به فشاری اشاره می‌کند که برای پر کردن بطن تا یک حجم مشخص لازم است. با در نظر گرفتن یک حجم پایان-دیاستولیکِ ثابت، اگر بطن سفت‌تر از حد طبیعی باشد (قابلیت اتساع و کمپلیانس کمتری داشته باشد)، فشار پایان-دیاستولیک بالاتر خواهد بود.
در سایر بیماران، نارسایی قلبی ناشی از پس‌بار (Afterload) است که تا حدی افزایش یافته که مانع از پمپاژ خون از بطن می‌شود. از جمله این موارد می‌توان به تنگی آئورت یا پولمونر، ترومبوآمبولی حاد ریوی، و پرفشاری خون مزمن سیستمیک یا ریوی اشاره کرد. پس‌بار نشان‌دهنده مجموع تمام نیروهایی است که در برابر پمپاژ خون از بطن به داخل سیستم گردش خون مقاومت می‌کنند و اغلب به صورت تنش سیستولیک یا استرس دیواره‌ای که بطن‌ها در طول دوره پمپاژ تجربه می‌کنند، بیان می‌شود. پس‌بار عمدتاً توسط مقاومت عروق محیطی (سیستمیک)، خواص فیزیکی (کمپلیانس) درخت شریانی و حجم خون موجود در بطن در آغاز سیستول تعیین می‌شود.
اضافه بار حجمی (Volume overload)، چه در نتیجه شانت چپ-به-راست و چه به دلیل نارسایی دریچه‌ای باشد، یکی از علل شایع نارسایی قلبی است که در آن عملکرد سیستولیک بطن به دلیل تأثیر ترکیبی جریان خونِ در مسیر اشتباه و کاهش پیشرونده قدرت انقباضی میوکارد، دچار اختلال می‌شود. در مقابل، بیماران مبتلا به نارسایی اولیه میوکارد، از جمله کاردیومیوپاتی اتساعی (DCM) و کاردیومیوپاتی ایسکمیک، به طور ثانویه به دلیل کاهش قدرت انقباضی و تغییر هندسه حفره قلب، دچار اضافه بار حجمی می‌شوند. از آنجا که عملکردهای دیاستولیک و سیستولیک قلب به یکدیگر وابسته هستند، در حیوانات مبتلا به بسیاری از بیماری‌های قلبی، هر دو عملکرد تمایل دارند که همزمان مختل شوند. با این وجود، از نظر بالینی تمایز بین بیمارانی که دارای کاهش عملکرد پمپ سیستولیک هستند از بیمارانی که دچار اختلال در عملکرد دیاستولیک با عملکرد سیستولیک طبیعی یا نزدیک به طبیعی هستند، بسیار مفید است.
پیشرفت بیماری قلبی به سمت نارسایی قلبی
آریتمی‌های قلبی و اختلالات هدایتی، بسته به نوع و مدت زمان بروز اختلال ریتم، ممکن است اثرات نامطلوبی بر عملکرد سیستولیک یا دیاستولیک داشته باشند. در برخی موقعیت‌های بالینی، تشخیص اینکه آیا یک آریتمی خاص علت نقص عملکردی مشاهده شده است یا صرفاً یک عارضه ناگوار از بیماری قلبیِ از پیش موجود می‌باشد، می‌تواند بسیار دشوار باشد. بیمارانی که از کم‌خونی شدید مزمن، فیستول‌های شریانی-وریدی، یا پرکاری تیروئید رنج می‌برند، ممکن است با وجود اینکه برون‌ده قلبی آن‌ها برابر یا حتی بیشتر از حیوانات سالم است، علائم نارسایی قلبی را نشان دهند؛ اختلالی که به آن نارسایی قلبی با برون‌ده بالا (High-output heart failure) گفته می‌شود. در این شرایط، برون‌ده قلبی پس از شروع نارسایی قلبی همیشه کمتر از زمانِ قبل از نارسایی است، که نشان می‌دهد قلب دیگر نمی‌تواند پاسخگوی نیازهای افزایش یافته جریان خون که توسط اختلال زمینه‌ای تحمیل شده است، باشد.
صرف‌نظر از ناهنجاری اولیه‌ای که باعث تحریک شده است، بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری قلبی برای مدتی هیچ علامت بالینی نشان نمی‌دهند، که احتمالاً به دلیل فعال شدن تعدادی از مکانیسم‌های جبرانی است. در نهایت، فعال ماندن مداوم این مکانیسم‌های جبرانی نوروهورمونی و سایتوکاینی منجر به تغییرات در اندام‌های هدف و ریمدلینگ (تغییر ساختار فیزیکی) قلب شده و در نتیجه پیشرفت نارسایی قلبی را تسریع می‌کند.
تغییرات نوروهورمونی
شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد نارسایی قلبی در نتیجه بیان بیش از حد (Overexpression) عوامل فعال بیولوژیکی ایجاد می‌شود که می‌توانند اثرات مخربی بر قلب و گردش خون داشته باشند. پاسخ‌های نورواندوکرین به نارسایی قلبیِ در حال پیشرفت، در بیماران انسانی به خوبی مستند شده است؛ این موارد شامل افزایش قابل توجه در فعالیت سیستم عصبی آدرنرژیک، فعال‌سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)، بیان بیش از حد پپتیدهای ناتریورتیک دهلیزی (ANP) و مغزی (B-type, BNP)، افزایش ترشح اندوتلین و آرژینین وازوپرسین (AVP)، و افزایش بیان تعدادی از سایتوکاین‌های پیش‌التهابی مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-alpha)، اینترلوکین-۱ (IL-1) و اینترلوکین-۶ (IL-6) می‌باشد.
مطالعات انجام شده روی سگ‌ها و گربه‌های مبتلا به بیماری قلبی، عملکرد کیفی مشابهی از پاسخ‌های نورواندوکرین را نشان می‌دهد. درک این سیستم‌های پیچیده برای فهم پاتوژنز نارسایی قلبی و منطقِ استراتژی‌های درمانی مدرن، حیاتی است. بر اساس این فرضیه نورواندوکرین که پیشرفت نارسایی قلبی پیامد عملکرد بیش از حد پاسخ‌های ناسازگارِ نورواندوکرین (مانند سیستم آدرنرژیک و RAAS) است، تحقیقات بسیاری به سمت استراتژی‌های درمانی هدایت شده است که این پاسخ‌ها را کند، یا به نحوی دیگر، اصلاح می‌کنند.
فعال‌سازی سیستم عصبی سمپاتیک (SNS)
در مراحل اولیه پیشرفت بیماری قلبی، افزایش ضربان قلب و قدرت انقباضی (Contractility) از طریق فعال‌سازی سیستم عصبی سمپاتیک (SNS)، مکانیسم‌های جبرانی غالبی هستند که برای مقابله با کاهش عملکرد قلب به کار گرفته می‌شوند. عوامل اصلی تعیین‌کننده حجم ضربه‌ای (Stroke volume) و برون‌ده قلبی (Cardiac output) شامل پیش‌بار (Preload)، پس‌بار (Afterload)، ضربان قلب، قدرت انقباضی میوکارد و همگام‌سازی بطنی (Ventricular synchrony) می‌باشند. برون‌ده قلبی در زمان استراحت، در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی اغلب از طریق افزایش متوسطی در ضربان قلب، به سطوح تقریباً طبیعی بازمی‌گردد. فعال‌سازی سمپاتیک با تأثیر بر سرعت دپولاریزاسیون گره سینوسی-دهلیزی (SA)، ضربان قلب را افزایش می‌دهد. تحریک گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک با افزایش جریان کندِ ورودی کلسیم (ICaL)، سرعت شلیک سلول‌های گره SA را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، فعال‌سازی SNS منحنی فعال‌سازی جریان ضربان‌ساز (Pacemaker) ورودی (If) را از طریق تحریکِ وابسته به پروتئین Gsِ آدنیلیل سیکلاز، به ولتاژهای مثبت‌تر منتقل می‌کند.
قدرت انقباضی میوکارد (نیروی انقباضی ذاتی میوکارد مستقل از شرایط بارگذاری)، توسط تحریک عصبی آدرنرژیک، کاتکول‌آمین‌های در گردش، ضربان قلب و تا حدودی پس‌بار افزایش می‌یابد. در مراحل اولیه نارسایی میوکارد، کاهش قدرت انقباضی به واسطه فعال‌سازی آدرنرژیک پنهان می‌ماند. از طریق عمل پروتئین تحریکی Gs، تحریک بتا-آدرنرژیک منجر به فعال شدن آدنیلیل سیکلاز و تشکیل AMP حلقوی می‌شود که آن نیز به نوبه خود پروتئین کیناز A (PKA) را فعال می‌کند. PKA فعال شده، پروتئین‌های کلیدی متعددی (مانند کانال‌های کلسیم نوع L، ریانودین، فسفولامبان و کلسیم-ATPase شبکه سارکوپلاسمی/آندوپلاسمی [SERCA2]) را فسفریله می‌کند که انتقال کلسیم در سارکولما را تسهیل کرده، آزادسازی کلسیمِ القا شده با کلسیم توسط شبکه سارکوپلاسمی (SR) را افزایش داده و بازجذب کلسیم توسط SR را افزایش می‌دهند. PKA همچنین فعالیت پروتئین‌های متنوع دیگری را افزایش می‌دهد که سرعت و نیروی انقباض میوفیلامنت‌ها (تروپونین I و پروتئین متصل‌شونده به میوزین C) را بالا می‌برند.
انقباض وریدی آدرنرژیک در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی منجر به افزایش فوری بازگشت وریدی (پیش‌بار) می‌شود. افزایش پیش‌بار باعث ایجاد انقباض قلبی قوی‌تر و افزایش متناظر در حجم ضربه‌ای می‌شود، همانطور که توسط قانون فرانک-استارلینگ قلب توصیف شده است. افزایش کشش دیاستولیکِ فیبرهای میوکارد، حساسیت عناصر انقباضی را به کلسیم سیتوزولی افزایش می‌دهد؛ فرآیندی که گاهی اوقات به آن «فعال‌سازی وابسته به طول» (length-dependent activation) می‌گویند.
فعال‌سازی سیستم عصبی سمپاتیک (SNS) یک مکانیسم کوتاه‌مدت برای حمایت از عملکرد قلب فراهم می‌کند، اگرچه قرار گرفتن مزمن در معرض سطوح بالای نوراپی‌نفرین (NE) در نهایت به صورت ناسازگار (maladaptive) عمل می‌کند. عملکرد میوکارد در بیماران با کاهش ذخایر انقباضی ممکن است تحت تأثیر منفیِ عدم تطابق پس‌بار با قدرت انقباضی قرار گیرد. این پیامد در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی نیز تشدید می‌شود، جایی که کاهش تعداد گیرنده‌ها (Downregulation) و جدا شدن (Uncoupling) گیرنده‌های بتا قلبی، پاسخ انقباضی را بیش از پیش کاهش می‌دهند. تخلیه ذخایر نوراپی‌نفرین میوکارد نیز این عدم تطابق را تشدید می‌کند، زیرا قلب را بیش از حد به سطوح در گردش کاتکول‌آمین‌ها وابسته می‌سازد. فرآیند Downregulation از طریق کاهش رونویسی mRNA انجام می‌شود و این مکانیسم برای گیرنده بتا به خوبی ثابت شده است. طی یک فرآیند متفاوت، افزایش بیان کینازِ گیرنده بتا در میوکارد، جدا شدن (Uncoupling) گیرنده‌های بتا-۱ و بتا-۲ قلبی از پروتئین‌های G را از طریق عملکرد "بتا آرستین" تسهیل کرده و در نتیجه تولید بعدی AMP حلقوی را کاهش می‌دهد. نتیجه تمام این اختلالات، کاهشِ افزایش ضربان قلب و قدرت انقباضی میوکارد در پاسخ به تحریک آدرنرژیک است.
ارزیابی میزان فعالیت آدرنرژیک در سگ‌ها و گربه‌ها در محیط بالینی چالش‌برانگیز است و حتی در بیمارانی که به درستی بر اساس شدت بیماری قلبی زمینه‌ای دسته‌بندی شده‌اند، تغییرات گسترده‌ای در غلظت کاتکول‌آمین‌های پلاسما گزارش شده است. با این حال، مطالعات تایید کرده‌اند که فعالیت SNS در سگ‌ها و گربه‌های مبتلا به بیماری قلبی طبیعی افزایش می‌یابد که تفاوت چندانی با آنچه در بیماران انسانی مشاهده می‌شود، ندارد.
فعال‌سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)
کاهش برون‌ده قلبی و فعال‌سازی سیستم عصبی سمپاتیک در نارسایی قلبی، منجر به فعال شدن سیستم RAAS می‌شود. اجزای سیستم RAAS در مقایسه با SNS در مراحل دیرتری از نارسایی قلبی فعال می‌شوند. محرک‌های اصلی برای ترشح رنین از سلول‌های یوکستاگلومرولار (Juxtaglomerular) کلیه شامل: کاهش پرفیوژن مؤثر کلیوی، کاهش بازجذب سدیم توسط توبول‌های کلیوی، و تحریک گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک می‌باشد. بنابراین جای تعجب نیست که رژیم‌های غذایی کم سدیم، دهیدراتاسیون، خونریزی و فعالیت بدنی شدید، همگی باعث تحریک ترشح رنین از دستگاه یوکستاگلومرولار می‌شوند.
عملکرد اصلی رنین، تسریع تبدیل پیش‌هورمون بزرگ آنژیوتانسینوژن به دکاپپتید آنژیوتانسین I (AT I) است که در ادامه توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) به اکتاپپتید آنژیوتانسین II (AT II) تبدیل می‌گردد. آنژیوتانسینوژن یک گلیکوپروتئین کروی است که در کبد تولید شده و به داخل پلاسمای در گردش ترشح می‌شود (پلاسما به عنوان مخزن ذخیره اولیه آن عمل می‌کند). آنژیوتانسین II ترشح رنین را مهار می‌کند که نمونه بارز پدیده مهار بازخورد منفی (Negative feedback inhibition) است.
آنژیوتانسین II که از کاردیومیوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها مشتق می‌شود، نقش بسیار مهمی در ایجاد انواع خاصی از ریمدلینگ پاتولوژیک ایفا می‌کند. این عمل از طریق پروتئین Gq و فعال‌سازی پروتئین کینازهای فعال‌شده با میتوژن (MAPKs) انجام می‌شود. آنزیم ACE علاوه بر تبدیل AT I به نوع فعالِ AT II، باعث غیرفعال شدنِ برادی‌کینین (یک گشادکننده عروقی قوی) نیز می‌شود. تبدیل AT I به AT II می‌تواند توسط آنزیم‌های دیگری غیر از ACE نیز انجام شود (مانند کاتپسین G، الاستاز، و کیماز). اهمیت این مسیرهای جایگزین به نوع گونه حیوانی بستگی دارد و گزارش‌ها نشان می‌دهد که فعالیت کیماز بافتی (Tissue chymase) در میوکارد و ماتریکس خارج سلولیِ سگ‌ها و گربه‌ها حتی از ACE نیز بیشتر است.
نقش آنژیوتانسین II و آلدوسترون
نیمه‌عمر آنژیوتانسین II در گردش خون بسیار کوتاه (در حد ۱ یا ۲ دقیقه) است. این پپتید علاوه بر نقش خود به عنوان یک تنگ‌کننده عروقی (Vasoconstrictor) قوی، از طریق اثر مستقیم بر توبول‌های کلیوی و اثر غیرمستقیم با تحریک تولید و آزادسازی آلدوسترون از غدد فوق‌کلیوی، احتباس سدیم و آب را تسهیل می‌کند. تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن (ROS) در نتیجه افزایش بیان AT II و آلدوسترون، نقش مرکزی در بروز هیپرتروفی میوکارد و فرآیندهای مخرب ریمدلینگ عروقی و بطنی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی دارد.
محرک‌های اصلی برای تولید و آزادسازی آلدوسترون شامل آنژیوتانسین II، افزایش سطح پتاسیم و هورمون ACTH هستند. آلدوسترون روی سلول‌های اپیتلیال مجاری جمع‌کننده انتهایی (Distal collecting ducts) در کلیه اثر گذاشته و با اتصال به گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئیدی (MRs) سیتوپلاسمی، مجموعه‌ای از اتفاقات را رقم می‌زند که در نهایت باعث افزایش جذب یون سدیم و دفع پتاسیم می‌شود.
آلدوسترون صرفاً یک هورمون کلیوی نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، آلدوسترون با ایجاد اختلال در گیرنده‌های فشار (Baroreceptors)، باعث تقویت فعالیت سیستم سمپاتیک و تضعیف سیستم پاراسمپاتیک می‌شود. همچنین با مهار بازجذب و تخریب نوراپی‌نفرین در محیط، به انقباض عروقی منتشر کمک می‌کند. مهم‌تر از همه، آلدوسترون یک واسطه مهم در ایجاد التهاب، فیبروز (تولید بافت همبند) و استرس اکسیداتیو در فرآیندهای ریمدلینگ پاتولوژیک عروق، کلیه و قلب محسوب می‌شود.
تغییرات نوروهورمونی در عملکرد کلیوی
در نارسایی قلبی، مکانیسم‌های متعددی منجر به احتباس سدیم و آب توسط کلیه می‌شوند. علیرغم انبساط حجم داخل عروقی، کاهش برون‌ده قلبی منجر به کاهش حجم مؤثر خون شریانی می‌شود. این وضعیت توسط بارورسپتورهای شریانی حس شده و به فعال‌سازی مداوم SNS و RAAS می‌انجامد. کاهش خون‌رسانی کلیوی و انقباض عروقی کلیه ناشی از اعصاب سمپاتیک، سبب کاهش جریان خون کلیه و افزایش احتباس سدیم و آب می‌شود.
آنژیوتانسین II باعث افزایش تشنگی و تحریک ترشح آلدوسترون و AVP می‌شود که احتباس آب را بیشتر می‌کند. علاوه بر این، نوراپی‌نفرین فعالیت RAAS را تقویت کرده و سنتز و ترشح AVP را تحریک می‌کند. کند شدن پاسخ کلیوی به پپتیدهای ناتریورتیک، کفه ترازو را از مکانیسم‌های گشادکننده عروقی/دفع‌کننده سدیم، به سمت مکانیسم‌های تنگ‌کننده عروقی/نگه‌دارنده سدیم سنگین‌تر می‌کند. نتایج نهایی این تغییرات شامل کاهش و توزیع مجدد جریان خون کلیوی، کاهش متناظر در دفع سدیم، و افزایش سطح پلاسمایی AVP همراه با احتباس آبِ بدون املاح (Solute-free water) است. تداوم احتباس سدیم و آب در بستر نارسایی قلبی در نهایت منجر به افزایش شدید فشارهای وریدی و بروز ادم و افیوژن (تجمع مایع) می‌گردد.
پپتیدهای ناتریورتیک (ANP, BNP, CNP)
پپتیدهای ناتریورتیک دهلیزی (ANP) و مغزی (BNP) که از قلب ترشح می‌شوند و پپتید ناتریورتیک نوع C (CNP) که عمدتاً در اندوتلیوم عروق قرار دارد، نقش‌های تنظیمی مهمی در گردش خون ایفا کرده و تعادلی در برابر عوامل تنگ‌کننده عروقی و نگه‌دارنده سدیم ایجاد می‌کنند. افزایش ناگهانی در سطح پلاسمایی ANP و BNP با آزادسازی آن‌ها از گرانول‌های ذخیره‌ای دهلیزها، عمدتاً به دلیل تحریک ناشی از کشش دهلیز (Atrial stretch) صورت می‌گیرد. اما افزایش پایدار آن‌ها در خون بیماران مبتلا به بیماری قلبی، در نتیجه افزایش بیان mRNA در نواحی مختلف قلب انجام می‌شود. در بیماران مبتلا به بیماری میوکارد، غلظت پلاسمایی BNP به شدت افزایش یافته و اغلب از سطوح ANP پیشی می‌گیرد، زیرا محل اصلی تولید BNP از دهلیزها به سمت بطن‌ها تغییر مکان می‌دهد.
اعمال فیزیولوژیک ANP و BNP عموماً در تضاد با اثرات RAAS است. این پپتیدها از طریق گیرنده NPR-A عمل کرده و با مهار انتقال سدیم لوله‌ای در مجاری جمع‌کننده مدولای داخلی کلیه، باعث ناتریورز (دفع سدیم در ادرار) و دیورز (افزایش ادرار) می‌شوند. همین گیرنده باعث شل شدن شریانچه‌های سیستمیک و ریوی شده و در نتیجه مقاومت عروق سیستمیک و ریوی را کاهش می‌دهد. از دیگر عملکردهای این گیرنده می‌توان به مهار مستقیم ترشح رنین توسط کلیه و مهار آلدوسترون توسط قشر غده فوق‌کلیوی اشاره کرد.
هورمون ضدادراری (ADH) یا آرژینین وازوپرسین
آرژینین وازوپرسین (AVP) که در مقالات دامپزشکی غالباً با عنوان هورمون ضدادراری (ADH) شناخته می‌شود، یک نوناپپتید است که اسید آمینه آرژینین در جایگاه هشتم آن قرار دارد. محرک‌های ترشح وازوپرسین از نوروهیپوفیز به داخل گردش خون شامل افزایش اسمولاریته پلاسما، هیپوولمی (کاهش حجم خون)، تحریک سمپاتیک و آنژیوتانسین II (AT II) است. هنگامی که حجم پلاسما کاهش می‌یابد، گیرنده‌های کششی در دهلیزها و وریدهای بزرگ، نرخ شلیک پیام‌های عصبی خود را کاهش داده و در نتیجه ترشح AVP را تحریک می‌کنند.
وازوپرسین پس از ترشح، با گیرنده‌های V1A در عروق و قلب واکنش داده و اثرات تنگ‌کننده عروقی و اینوتروپیک خود را اعمال می‌کند؛ همچنین با اتصال به گیرنده‌های V2 در کلیه، بازجذب آب را تحریک می‌نماید. این اثر اخیر از طریق تنظیم تعداد کانال‌های آبی آکواپورین-۲ در غشای لومینال سلول‌های مجاری جمع‌کننده کلیوی محقق می‌شود. گیرنده‌های V2 بارورسپتوری در پاسخ به افزایش سطح AVP پلاسما، رفلکس‌های بارورسپتوری را تقویت می‌کنند که این امر به منظور حفظ فشار خون شریانی در محدوده طبیعی، منجر به کاهش ضربان قلب می‌گردد.
در سگ‌های مبتلا به نارسایی قلبی که به روش پیسینگ سریع القا شده‌اند، پیش از بروز علائم احتقانی و همزمان با فعال‌سازی سیستم RAAS، سطوح پلاسمایی AVP افزایش می‌یابد. با شروع علائم احتقانی، افزایش چشمگیری در این سطوح مشاهده می‌شود. افزایش غلظت پلاسمایی AVP در برخی بیماران انسانی مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی و هیپوناترمی رقیق‌شونده قابل تشخیص است. پارادوکسِ افزایش ترشح AVP در حضور کاهش اسمولاریته پلاسما و فشارهای پُرشدگی بالا، ممکن است ناشی از سیگنال‌دهی بارورسپتورها به دنبال افت فشار خون شریانی باشد. افزایش سطوح AVP در گردش خون در سگ‌های مبتلا به کاردیومیوپاتی اتساعی (DCM) و بیماری تحلیل‌رونده دریچه میترال (DMVD) به اثبات رسیده است، اما تاکنون مشاهدات مشابهی در گربه‌ها گزارش نشده است.
تغییرات نوروهورمونی عروق محیطی
عملکرد سیستم گردش خون سیستمیک نیازمند فشارهای نسبتاً بالایی است و حفظ فشار خون سیستمیک یک اولویت فیزیولوژیک الزامی در تمامی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی به شمار می‌رود. این امر مستلزم دریافت ورودی از سیستم عصبی خودمختار و واسطه‌های تنظیم‌کننده محلی است. هنگامی که برون‌ده قلبی افت می‌کند، جریان خون سیستمیک از طریق مجموعه‌ای از پاسخ‌های تطبیقی، به طور ترجیحی به سمت مراکز حیاتی هدایت می‌شود؛ این امر با افزایش تونوسِ عروق مقاومت‌کننده که به نواحی کم‌اهمیت‌تر خون‌رسانی می‌کنند، صورت می‌گیرد. سیستم عصبی آدرنرژیک نقش غالبی در هدایت مجدد جریان خون به سمت مراکز حیاتی (مغز و قلب) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی ایفا می‌کند که این مسئله عامل بخش عمده‌ای از افزایش مشاهده‌شده در مقاومت عروق محیطی است. از دیگر تغییرات تأثیرگذاری که ویژگی‌های عملکردی و ساختاری دیواره عروق را دگرگون می‌سازند، می‌توان به کاهش بیان تونوس پاراسمپاتیک، افزایش بیان سیستم RAAS، افزایش بیان و ترشح اندوتلین و AVP، و اختلال در فرآیندهایی که جریان خون را در بسترهای عروقی خاص به طور خودکار تنظیم می‌کنند، اشاره کرد.
نوراپی‌نفرین (NE)، آنژیوتانسین II (AT II)، اندوتلین و AVP انقباض عروقی را از طریق گیرنده‌های غشایی اختصاصی در عضلات صاف که با پروتئین Gq مرتبط هستند، اعمال می‌کنند؛ این مسیر منجر به فعال‌سازی فسفولیپاز C و سیستم سیگنال‌دهی اینوزیتول تری‌فسفات (IP3) می‌شود. سیستم IP3 با اثر بر گیرنده IP3 در شبکه سارکوپلاسمی سلول‌های عضله صاف، آزادسازی یون کلسیم را تنظیم کرده و از این طریق انقباض عروقی وابسته به کلسیم را تحریک می‌کند. در حضور سیگنال‌دهی مزمن IP3، دی‌آسیل‌گلیسرول موجب فعال‌سازی پروتئین کیناز C (PKC) می‌شود که این امر آبشاری از سیگنال‌های داخل‌سلولی را آغاز می‌کند که به هیپرتروفی و تکثیر سلول‌های عضله صاف و همچنین مجموعه‌ای از تغییرات مرتبط در ماتریکس خارج‌سلولی (ریمدلینگ عروقی) ختم می‌گردد. کاهش فعالیت بازوی پاراسمپاتیک سیستم عصبی خودمختار، از طریق حذف اثرات گشادکننده عروقی آن، به انقباض عمومی عروق کمک می‌کند. گیرنده‌های موسکارینی پاراسمپاتیک با تحریک توسط استیل‌کولین، گوانیلیل سیکلاز را فعال می‌کنند که موجب تولید cGMP می‌شود؛ cGMP ورود کلسیم به سلول را مهار کرده و غلظت کلسیم داخل‌سلولی را کاهش می‌دهد. افزایش فعالیت سمپاتیک و افزایش غلظت تنگ‌کننده‌های عروقی در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، ضمن حفظ فشار شریانی، بازگشت وریدی و پُرشدگی قلب را از طریق انقباض وریدهای محیطی (Venoconstriction) افزایش می‌دهند. متأسفانه افزایش همزمان پس‌بار (Afterload)، ریمدلینگ قلبی را تحریک کرده و بیش از پیش به اختلال عملکرد قلب دامن می‌زند.
اندوتلین و نیتریک اکساید
تونوس عروقی توسط گشادکننده‌های عروقی مشتق از اندوتلیوم شامل نیتریک اکساید (NO) و پروستاسایکلین، و همچنین عملکردهای پیچیده اندوتلین (پپتید تنگ‌کننده عروقی بسیار قوی مشتق از اندوتلیوم) تعدیل می‌گردد. خانواده اندوتلین از سه پپتید مرتبط شامل ET-1، اندوتلین-۲ و اندوتلین-۳ تشکیل شده است. بیان mRNA و تولید ET-1 توسط عواملی چون هیپوکسمی و فاکتورهای مکانیکی از جمله کشش و استرس برشی پایین؛ مواد فعال‌کننده عروقی مانند AT II، AVP، NE و برادی‌کینین؛ و همچنین فاکتورهای رشد و سایتوکاین‌ها شامل فاکتور رشد تغییردهنده بتا (TGF-beta)، TNF-alpha و IL-1 تحریک می‌شود.
اندوتلین-۱ (ET-1) از طریق دو گیرنده ETA و ETB عمل می‌کند تا اثرات بیولوژیک پیچیده‌ای را در راستای حفظ تونوس طبیعی عروق اعمال نماید. انقباض عضلات صاف، افزایش قدرت انقباضی میوکارد و ترشح آلدوسترون از جمله بارزترین اثراتِ میانجی‌گری‌شده توسط تحریک گیرنده ETA هستند. تحریک مزمن گیرنده‌های ETA و افزایش مداوم سطوح ET-1 موجب تکثیر و هیپرتروفی عضلات صاف عروق و هیپرتروفی میوکارد می‌شود. در مقابل، تحریک گیرنده‌های ETB در سلول‌های اندوتلیال، از طریق افزایش تولید NO، منجر به ترشح آلدوسترون و گشادی عروق می‌گردد که این خود مکانیزمی ظریف و پیچیده برای ایجاد تعادل در تونوس عروقی فراهم می‌سازد. افزایش سطوح NO نیز به نوبه خود سنتز ET-1 را مهار می‌کند که نمونه‌ای بارز از مکانیسم فیدبک منفی است. به دنبال تزریق داخل وریدی آزمایشی ET-1، فشار خون ابتدا به صورت گذرا افت کرده و سپس افزایش می‌یابد که این پدیده بازتابی از عملکرد این دو زیرگروه گیرنده است. تعاملات بین اندوتلین و RAAS پیچیده هستند، اما برآیند نهایی آن‌ها مهار تولید رنین و تحریک ترشح آلدوسترون است.
در انسان‌ها و حیوانات سالم، بخش عمده ET-1 در گردش خون از بستر عروقی منشأ می‌گیرد و سطوح آن بسیار پایین است که این موضوع نشان‌دهنده نقش پاراکراین (Paracrine) آن در حفظ تونوس طبیعی عروق است. تصور می‌شود تولید ET-1 توسط میوکارد نیز در افزایش غلظت پلاسمایی این ماده در انسان‌ها، سگ‌ها و گربه‌های مبتلا به نارسایی قلبی نقش داشته باشد. شایان ذکر است که میزان افزایش ET-1 در نارسایی قلبی به اندازه افزایش پپتیدهای ناتریورتیک چشمگیر نیست. سطوح پلاسمایی ET-1 در سگ‌های مبتلا به نارسایی احتقانی قلب ناشی از DMVD یا DCM بیش از دو برابر افزایش می‌یابد و این میزان در گربه‌های مبتلا به کاردیومیوپاتی همراه با نارسایی احتقانی قلب یا ترومبوآمبولی سیستمیک به بیش از سه برابر می‌رسد. غلظت‌های ET-1 همچنین در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ریوی و برخی از انواع بیماری‌های کلیوی به طور مداوم بالا است، اما جالب توجه است که در بیماران دچار پرفشاری خون سیستمیک این افزایش دیده نمی‌شود.
نیتریک اکساید (NO) که در سلول‌های اندوتلیال از ال-آرژینین و تحت تأثیر آنزیم اندوتلیال NO سنتاز (eNOS) تولید می‌شود، به داخل سلول‌های عضله صاف نفوذ کرده و از طریق مکانیسم‌های متفاوتی در ایجاد اتساع عروقی نقش ایفا می‌کند. NO از طریق فعال‌سازی آنزیم گوانیلات سیکلاز محلول، سطح cGMP داخل‌سلولی را در سلول‌های عضله صاف عروق افزایش داده و مستقیماً کانال‌های پتاسیمی را فعال می‌کند که این امر به هیپرپلاریزاسیون (Hyperpolarization) سلول و در نتیجه اتساع عروق منجر می‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، اختلال در عملکرد سلول‌های اندوتلیال موجب کاهش سنتز NO شده که این خود بیش از پیش به انقباض مفرط عروقی دامن می‌زند.
ریمدلینگ قلبی (Cardiac Remodeling)
اختلالات مزمن در گردش خون و آسیب‌های پاتولوژیک وارده به قلب، تغییرات آناتومیک و مورفولوژیکی را در قلب ایجاد می‌کنند که به طور کلی تحت عنوان «ریمدلینگ قلبی» شناخته می‌شوند. در حالی که پاسخ‌های نوروهورمونی ناسازگار (Maladaptive) به نارسایی قلبی بخشی از ماهیت پیشرونده آن را توضیح می‌دهند، ریمدلینگ قلبی بیش از پیش بر اختلال عملکرد قلب تأثیر گذاشته و اغلب آن را وخیم‌تر می‌کند. مفهوم ریمدلینگ قلبی تنها بر اندازه میوسیت‌های قلبی اثر نمی‌گذارد؛ بلکه ریمدلینگ قلبی شامل حجم اجزای میوسیتی و غیرمیوسیتی، آناتومی و بیولوژی کاردیومیوسیت‌ها، و هندسه حفرات قلبی نیز می‌گردد.
تغییرات میوسیتی و غیرمیوسیتی
هیپرتروفی قلبی — یعنی افزایش اندازه میوسیت‌ها — با توجه به توانایی به شدت محدود قلب برای افزودن کاردیومیوسیت‌های جدید، اساس و پایه پاسخ ریمدلینگ محسوب می‌شود. در شرایطی که قلب سالم است، کاردیومیوسیت‌ها حدود سه‌چهارم از توده قلب و تقریباً یک‌سوم از کل تعداد سلول‌ها را تشکیل می‌دهند. این سلول‌های عضلانی در یک ماتریکس خارج‌سلولی غنی از کلاژن، که توسط تعداد زیادی فیبروبلاست تولید می‌شود، قرار گرفته‌اند و هر دو جزء توسط شبکه گسترده‌ای از عروق کرونر (که با سلول‌های اندوتلیال مفروش شده و غنی از سلول‌های عضله صاف هستند) تغذیه می‌شوند. اجزای غیرسلولی ماتریکس خارج‌سلولی عمدتاً شامل کلاژن‌های نوع I و III، ترکیبی غنی از پروتئوگلیکان‌ها، و تنوع گسترده‌ای از پپتیدهای سیگنال‌دهنده و پروتئازهای خارج‌سلولی می‌باشند.
کلاژن بینابینی (Interstitial) به شکلی پیچیده سازماندهی شده است که در بافتی ظریف و مهندسی‌شده، میوفیبرهای عضلانی را به هم متصل و دسته‌بندی می‌کند تا عملکرد اصلی کلاژن، یعنی «انتقال نیرو»، را تسهیل نماید. کلاژن اندومیزیال (Endomysial) تک‌تک میوسیت‌ها را احاطه کرده و پایه‌های کلاژنی ایجاد می‌کند که به میوسیت‌های مجاور و مویرگ‌ها متصل می‌شوند. رشته‌های کلاژن پریمزیال (Perimysial) بافت پیچیده‌ای از کلاژن را در اطراف گروه‌هایی از میوسیت‌ها تشکیل داده و دسته‌های مجاور میوسیت‌ها را به یکدیگر متصل می‌کنند. کلاژن اپی‌میزیال (Epimysial) غلافی را تشکیل می‌دهد که دسته‌های عضلانی را در بر گرفته و توسط کابل‌های قدرتمند و تاندون‌مانند به پریمزیوم متصل می‌شود. از این منظر، قلب را می‌توان به عنوان یک ماتریکس کامپوزیتِ تقویت‌شده با رشته‌های کلاژن در نظر گرفت که به گونه‌ای طراحی شده تا از کاردیومیوسیت‌های در حال کار، طی پرشدگی دیاستولیک و پمپاژ سیستولیک پشتیبانی کند. از آنجا که فضای بینابینی و میوکارد به طور جدایی‌ناپذیری به هم پیوند خورده‌اند، تغییرات در هر یک از آن‌ها، پاسخ‌های بیولوژیک و فرآیندهای ریمدلینگ بخش دیگر را نیز تغییر خواهد داد.
مرز باریک میان ریمدلینگ فیزیولوژیک و پاتولوژیک
در انسان‌ها، وزن قلب در طول استراحت مطلق طولانی‌مدت یا شرایط بی‌وزنی می‌تواند بین ۲۵ تا ۳۰ درصد کاهش یابد و در فعالیت‌های بدنی بسیار شدید تا ۵۰ الی ۶۰ درصد افزایش پیدا کند. استرس مکانیکی، فاکتورهای رشد و محرک‌های نوروهورمونی با همکاری یکدیگر مکانیسم‌های سیگنال‌دهی پاراکراین و اتوکراین را که جزء لاینفک این فرآیندهای ریمدلینگ فیزیولوژیک هستند، فعال می‌کنند. سازماندهی مجدد فضای بینابینی به طور مناسبی با رشد متقارن سلول‌های میوکارد هماهنگ است و این تغییرات پس از رفع چالش فیزیولوژیک (مانند هیپرتروفی قلبی ناشی از ورزش یا بارداری) کاملاً قابل برگشت هستند. «ریمدلینگ معکوس» (Reverse remodeling) با غیرفعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی پیش‌برنده رشد (Pro-growth) و فعال‌سازی سایر مسیرهای سیگنال‌دهی که ساختارهای تطبیقی قلب هیپرتروفی‌شده را تجزیه می‌کنند، محقق می‌شود. با افزایش سن، تعداد میوسیت‌ها در قلب بالغ کاهش می‌یابد و میوسیت‌های باقیمانده به ناچار باید برای تحمل درصد بیشتری از بار همودینامیک، دستخوش ریمدلینگ شوند.
ریمدلینگ پاتولوژیک قلبی در بسیاری از فرآیندهای تطبیقی و مسیرهای سیگنال‌دهی با ریمدلینگ فیزیولوژیک مشترک است، اما نتیجه نهایی آن اغلب ریمدلینگی غیرقابل برگشت، کاهش عملکرد سیستولیک یا دیاستولیک، و در نهایت دکامپانساسیون (از دست رفتن توان جبرانی) قلب است. بیش از ۴۰ سال پیش، میرسون و همکارانش سه فاز برای پاسخ هیپرتروفیک شناسایی کردند: (۱) مرحله ابتدایی که در آن هیپرتروفی در پاسخ به افزایش استرس دیواره (Wall stress) ایجاد می‌شود، (۲) مرحله جبران‌شده (Compensated) که در آن استرس دیواره توسط پاسخ هیپرتروفیک به حالت طبیعی بازمی‌گردد، و (۳) فاز فرسودگی (Exhaustion) که با مرگ کاردیومیوسیت‌ها، توسعه فیبروز میوکارد، اتساع بطن و کاهش برون‌ده قلبی مشخص می‌شود. فرآیندهای ریمدلینگ جبرانی و تطبیقی زمانی دگرگون (و مخرب) می‌شوند که استرس‌های همودینامیک طولانی‌مدت یا بیش از حد شدید باشند، الگوهای فیزیولوژیک فعال‌سازی نوروهورمونی (مانند RAAS، NE، ET-1) به شدت تغییر کنند، و ریمدلینگ عروقی اثرات مخرب خود را بر پرفیوژن میوکارد اعمال کند.
قانون لاپلاس (Law of Laplace) و پاسخ به اضافه‌بار
قانون لاپلاس تأکید می‌کند که در صورت تمایل به حفظ استرس طبیعی دیواره، هرگونه افزایش در اندازه حفره باید با افزایش متناسبی در ضخامت دیواره همراه باشد. این قانون بیان می‌دارد:
تنش دیواره = (فشار × شعاع) / (۲ × ضخامت دیواره)
این رابطه (قانون لاپلاس)، منطقی را برای تغییرات مشاهده‌شده در معماری قلب زمانی که یک بار همودینامیک غیرطبیعی به طور مزمن بر قلب تحمیل می‌شود، ارائه می‌دهد. از این رو، اضافه‌بارهای فشاری (Pressure overloads) از طریق افزایش ضخامت دیواره با کمترین تغییر (یا بدون تغییر) در اندازه حفره جبران می‌شوند (تنش دیواره طبیعی می‌شود). علیرغم این جبران، کل کار انجام‌شده توسط قلبِ دچار اضافه‌بار فشاری نسبت به حالت طبیعی افزایش می‌یابد که این امر نیاز مداوم و مضاعفی برای تولید انرژی و تحویل اکسیژن تحمیل می‌کند. در مقابل، اضافه‌بار حجمی (Volume overload) با اتساع حفره قلبی و تنها افزایش جزئی در ضخامت دیواره (به اندازه‌ای که برای طبیعی کردن استرس دیواره کافی باشد) مشخص می‌گردد. به این ترتیب، بار کاری (Workload) به شکل مناسبی میان کاردیومیوسیت‌ها توزیع مجدد می‌شود، حجم ضربه‌ای پیش‌رو (Forward stroke volume) طبیعی شده و ظرفیت عملکردی بیمار (حداقل از نظر تئوری) به حالت عادی بازمی‌گردد. کارِ کل در قلبِ دچار اضافه‌بار حجمی نسبت به قلب طبیعی بیشتر است، اما به طور قابل‌توجهی کمتر از کارِ قلبی است که دچار اضافه‌بار فشاری شده است.
تغییرات بیولوژی میوسیت و بحران کلسیم
علاوه بر هیپرتروفی میوکارد، نارسایی قلبی منجر به تغییرات ساختاری و عملکردی در اجزای جفت‌شدگی تحریک-انقباض (Excitation-contraction coupling)، پروتئین‌های انقباضی و تنظیمی، پروتئین‌های اسکلت سلولی، واسطه‌های سیگنال‌دهی آپوپتوتیک و متابولیسم انرژی نیز می‌گردد. چرخه کلسیم در اکثر بیماران مبتلا به نارسایی قلبی غیرطبیعی است و این اختلالات نقش بسزایی در اختلال عملکرد سیستولیک و دیاستولیک ایفا می‌کنند. نکته مهم این است که مقدار کل کلسیم ذخیره‌شده در شبکه سارکوپلاسمی (SR) در بیماران نارسایی قلبی کاهش می‌یابد. این کاهش به مواردی همچون (۱) افت سطوح SERCA یا کاهش فعالیت آن، (۲) افزایش برداشت کلسیم داخل‌سلولی توسط مبدل سدیم-کلسیم، و (۳) تغییرات در آزادسازی کلسیم از طریق گیرنده ریانودین مرتبط دانسته شده است. به عنوان یک پیامد مستقیم، شروع پیک کلسیم گذرا در کاردیومیوسیت‌های فعال با تأخیر مواجه شده و زمان بازگشت به خط پایه نیز طولانی‌تر می‌گردد. افزایش فعالیت مبدل سدیم-کلسیم تا حدودی کاهش بازجذب توسط SERCA را جبران می‌کند، اما در نهایت سرعت برداشت کلسیم در طول دیاستول کاهش می‌یابد. این اختلالات در مدیریت کلسیم، کاردیومیوسیت را مستعدِ پس‌دپولاریزاسیون‌های زودرس و دیرهنگام (Early and delayed afterdepolarizations) کرده و احتمال بروز آریتمی‌های جدی بطنی و خطر مرگ ناگهانی را افزایش می‌دهد.
قدرت انقباضی میوکارد در اثر کاهش فعالیت ATPase میوفیبریلی (که در ارتباط با تغییر الگوهای فسفریلاسیون تروپونین I ناشی از افزایش فرآیندهای با واسطه PKC و کاهش فرآیندهای با واسطه PKA مشاهده می‌شود) بیش از پیش دچار اختلال می‌گردد. ایزوفورم‌های مختلف پروتئین‌های انقباضی و پروتئین‌های تنظیمیِ مرتبط با آن‌ها نیز بسته به نوع گونه حیوانی و علت زمینه‌ای نارسایی قلبی، ممکن است در افت قدرت انقباضی نقش داشته باشند. چنین تغییراتی مربوط به کاهش بیان ایزوفورم‌های بالغ و افزایش بیان ایزوفورم‌هایی است که در طول رشد جنینی بیان می‌شدند؛ پدیده‌ای که گاهی از آن با عنوان «برنامه ژنی جنینی» (Fetal gene program) یاد می‌شود. مسیرها و فرآیندهای تنظیم‌کننده بیان ژن، رونویسی پروتئین، هیپرتروفی میوکارد و همچنین نکروز و آپوپتوز، بسیار پیچیده بوده و تداخلات (Cross-talk) قابل‌توجهی بین آن‌ها وجود دارد. این فرآیندها تا حدی از طریق فعال‌سازی فسفولیپاز C، PKC و کیناز مرتبط با سیگنال خارج‌سلولی (ERK1/2) که یکی از چهار مسیر شناخته‌شده MAPK فعال در قلب برای تنظیم رونویسی پروتئین و بیان ژن است، میانجی‌گری می‌شوند. این امر، ساده‌سازیِ قابل درک اما غیرقابل اغماضی از فرآیندهایی است که پاسخ‌های مختلف به محرک‌های متفاوت را رهبری می‌کنند و خواننده علاقه‌مند برای جزئیات بیشتر به چندین مقاله مروری عالی درباره این سیستم‌های پیچیده ارجاع داده می‌شود.
بحران انرژی و استرس اکسیداتیو در میوکارد
پیش از شروع نارسایی قلبی، کاردیومیوسیت‌هایی که کار خارجی مضاعفی انجام می‌دهند، نسبت به سلول‌هایی که چنین بار کاری ندارند، انرژی بیشتری تولید کرده و کلسیم بیشتری را بازیافت (Recycle) می‌کنند. با تولید انرژی بیشتر، گرمای بیشتری نیز تولید می‌شود و سلول استرس اکسیداتیو بالاتری را تجربه می‌کند که این امر نیازمند انرژی بیشتری برای نگهداری و ترمیم سلولی است. بنابراین، یکی از اولین پاسخ‌های سلول‌های دارای کارِ بیش از حد، افزایش تعداد میتوکندری‌ها و اختصاص انرژی مضاعف برای حفظ مسیرهای مورد استفاده در ذخیره و توزیع انرژی می‌باشد. این فرآیندهای تطبیقی در نهایت با شکست مواجه شده و منجر به ناهنجاری در چرخه کلسیم، اختلال عملکرد سیستولیک و دیاستولیک و مرگ سلولی می‌شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، تغییر (سوئیچ) در استفاده از سوبسترا از اسیدهای چرب به کربوهیدرات‌ها و کاهش در تولید آدنوزین تری‌فسفات (ATP) هوازی رخ می‌دهد. مقدار ATP در کاردیومیوسیت‌های نارسا تغییر نمی‌کند، اما به دلیل محدود شدن ظرفیت میتوکندری‌ها در تولید ATP، نرخ مصرف و نرخ جایگزینی ATP کاهش می‌یابد. نارسایی قلبی با افت سطوح کراتین فسفوکیناز در سیتوزول و میتوکندری و به تبع آن، کاهش نسبت کراتین فسفات به ATP مشخص می‌شود. این تغییرات در قلب‌های خارج‌شده از بیماران انسانیِ مبتلا به نارسایی قلبی در مرحله نهایی (End-stage)، در سگ‌های مبتلا به نارسایی میترال (MR) ایجاد شده به روش تجربی، و در سگ‌های مبتلا به DCM خودبه‌خودی توصیف شده است. اوبراین (O'Brien) و همکارانش کاهش محتوای mRNA و فعالیت آنزیمی برای نشانگرهای چرخه کلسیم، گلیکولیز و فسفریلاسیون اکسیداتیو را در سگ‌های مبتلا به DCM یافتند و اویاما (Oyama) و چیتور (Chittur) کاهش بیان ژن‌های دخیل در گلیکولیز و فسفریلاسیون اکسیداتیو را گزارش کردند. لوپس (Lopes) و همکاران نیز الگوهای مشابهی از تغییر در تولید انرژی را گزارش نمودند که در پروفایل بیان پروتئینی میتوکندری‌های حاصل از سگ‌های مبتلا به کاردیومیوپاتی طبیعی و القاشده با پیسینگ (Pacing-induced) بازتاب یافته بود.
ایسکمی یک علت کاملاً مشهود در کاهش تولید انرژی است و در بیماران انسانی مبتلا به آترواسکلروز از اهمیت بالایی برخوردار می‌باشد. ایسکمی ناحیه‌ای (Regional ischemia) همراه با ریمدلینگ عروقی، علت محتملی برای تغییر در تولید انرژی و مرگ سلولی در برخی از بیماران حیوانی ما است؛ به ویژه در گربه‌های مبتلا به HCM و سگ‌های مبتلا به تنگی ساب‌آئورتیک (Subaortic stenosis) که در آن‌ها ریمدلینگ آرتریول‌های کرونری داخل میوکارد اغلب کاملاً بارز است. این ضایعات عروقی به طور معمول با اسکارهای کانونی میوکارد (Focal myocardial scars) که به طور کامل فاقد میوسیت‌های عملکردی هستند، همراهی دارند.
علائم بالینی نارسایی قلبی
در نهایت، مکانیسم‌هایی که برای جبران بیماری قلبی فعال شده‌اند (از جمله تغییرات نوروهورمونی و ریمدلینگ قلبی)، یک چرخه معیوب از احتباس نامناسب سدیم و آب و کاهش عملکرد قلبی را آغاز می‌کنند. اکثر بیماران مبتلا به نارسایی قلبی (اما نه همه آن‌ها) دچار احتقان سیستمیک یا ریوی می‌شوند و به ترتیب در دسته مبتلایان به نارسایی احتقانی قلب راست یا چپ طبقه‌بندی می‌گردند. این دسته‌بندی جامع نیست، زیرا برخی بیماران احتقان سیستمیک و ریوی را به صورت همزمان تجربه می‌کنند و در مواردی که نارسایی قلبی به طور ناگهانی بروز می‌کند و حجم پلاسما طبیعی یا کاهش یافته است، گاهی اوقات هیچ نشانه احتقانی وجود ندارد.
احتقان ریوی یا سیستمیک در اکثر حیوانات مبتلا به نارسایی قلبی در نتیجه افزایش بیش از حد فشار وریدی ایجاد می‌شود؛ پدیده‌ای که ناشی از اثرات ترکیبیِ افزایش حجم پلاسما (احتباس سدیم و آب) و کاهش ظرفیت وریدی (انقباض وریدها یا Venoconstriction) است. با اختلال عملکردی در سمت چپ قلب، فشار وریدی ریوی افزایش یافته که به ادم ریوی و علائم دیسترس تنفسی منجر می‌گردد. علائم احتقانی مانند سرفه یا تنفس سخت (Labored breathing) احتمالاً زمانی مشاهده می‌شوند که میانگین فشار گوه‌ای مویرگ‌های ریوی (Pulmonary capillary wedge pressure) از ۲۵ میلی‌متر جیوه فراتر رود (حالت طبیعی کمتر از ۱۰ میلی‌متر جیوه). با اختلال در سمت راست قلب، فشارهای وریدی سیستمیک افزایش می‌یابند که نتیجه آن هپاتومگالی (بزرگی کبد) و آسیت است؛ این علائم معمولاً زمانی آشکار می‌شوند که فشار ورید مرکزی (Central venous pressure) از ۱۵ میلی‌متر جیوه عبور کند (حالت طبیعی کمتر از ۵ میلی‌متر جیوه). بیمارانی که به تدریج دچار نارسایی قلبی می‌شوند، به دلیل تغییرات تطبیقی در ظرفیت جریان لنفاوی، تحمل بیشتری نسبت به افزایش فشارهای پرشدگی دارند. از آنجا که ظرفیت (Capacitance) وریدهای ریوی کم است، تغییرات نسبتاً کوچک در حجم خون یا توزیع آن می‌تواند باعث افزایش سریع فشار وریدی ریوی و بروز ادم ریوی شود. افزایش ناگهانی تونوس سمپاتیک (به دلیل ترس، اضطراب یا فعالیت بدنی) باعث انقباض وریدهای احشایی (Splanchnic veins) شده و منجر به جابجایی حجم خونِ در گردش از مخزن وریدی سیستمیک به سمت مخزن وریدی ریوی می‌گردد. این مسئله می‌تواند در بیماران مستعد به نارسایی قلب چپ، شروع سریع ادم ریوی را تسریع نماید.
گردش خون ریوی و سیستمیک به صورت متوالی (In series) عمل می‌کنند و در نتیجه به طور مستقیم به یکدیگر وابسته‌اند. اختلال عملکرد در هر یک از این مدارها لزوماً بر عملکرد دیگری تأثیر خواهد گذاشت. از این رو، افزایش فشار دهلیز چپ که در موارد نارسایی میترال (MR) رخ می‌دهد، منجر به افزایش متناظری در فشار شریان ریوی و افزایش کارِ انجام‌شده توسط قلب راست می‌شود. در اکثر موارد، این افزایش فشار کاملاً جزئی است؛ با این حال، در شرایطی که اشباع اکسیژن خون به دنبال احتقان ریوی افت می‌کند، می‌تواند باعث ایجاد انقباض شدید عروق ریوی شود که نتیجه آن، بروز پرفشاری خون ریوی ناتوان‌کننده و در پی آن نارسایی قلب راست خواهد بود. رابطه پیچیده بین گردش خون سیستمیک و ریوی، توسط الگوی احتقانی که در هنگام نارسایی همزمان هر دو بطن ایجاد می‌شود نیز مشهود است. پلورال افیوژن (تجمع مایع در فضای جنب) که در موارد مجزایِ نارسایی قلب راست یا چپ امری غیرمعمول است، در شرایطی که فشارهای وریدی سیستمیک و ریوی به طور همزمان افزایش می‌یابند، به طور مکرر ایجاد می‌شود. در این وضعیت، مایع در فضای جنب تجمع می‌یابد زیرا درناژ لنفاویِ مشتق از هر دو سیستم گردش خون، نمی‌تواند با سرعت تشکیل مایع جنب همگام شود.
خلاصه
سیر تکاملی درمان نارسایی قلبی به موازات تکامل درک ما از پاتوفیزیولوژیِ این سندرم پیچیده بالینی پیش رفته است. تأکید بر مکانیسم‌های احتقان و احتباس مایعات، منجر به توسعه دیورتیک‌های مؤثر گردید. تمرکز بر تغییرات همودینامیک در نارسایی قلبی و مکانیسم‌های کاهش قدرت انقباضی، توسعه داروهای اینوتروپیک مثبت و گشادکننده‌های عروقی را به دنبال داشت. شناخت تغییرات واکنشی نوروهورمونی در نارسایی قلبی، منطق درمان با مهارکننده‌های ACE، آنتاگونیست‌های آلدوسترون و بتا-بلاکرها را فراهم ساخت. بدون شک، درک فرآیندهای بنیادین درگیر در تحریک و انقباض، تولید و استفاده از انرژی، و ریمدلینگ، منجر به ظهور انواع مختلفی از رویکردهای درمانی جدید و استراتژی‌های پیشگیرانه خواهد شد.
